人类与黑猩猩的基因组几乎相同吗?——对有关文献的重新评估

作者:杰瑞·伯格曼(Jerry Bergman),杰弗里·汤姆金斯(Jeffrey Tomkins)

翻译:满志军  原文发表于Journal of Creation 26(1):54-60, 2012年4月

摘要:我们常听说,黑猩猩和人类的基因差别甚微。本文对现有的相关文献进行了评估,发现即使将已发表的信息照单全收,黑猩猩和人类在遗传学上还是有着显著的不同:其差别不仅在于基因组序列上,更在于基因调控、基因组调控区、微小RNA编码和基因剪接等方面。从这些主流的科学文献就可以看出,人类和黑猩猩 在DNA序列和遗传机制上有着方方面面的差异,表明二者之间存在着明显的不可逾越的遗传学鸿沟。

一个流行的说法是,黑猩猩(Pan troglodytes)和人类(Homo sapiens)的基因组几乎完全相同,一些作者甚至建议将这两个物种放在同一个属内。我们要表明,这种模式主要是基于人为挑拣的证据:高度同源的DNA和蛋白质序列。然而,在比较人类和黑猩猩的基因组时,文献中还有更多的数据需要考虑。

第一次提出99%相似性的说法(即科恩所说的“1%的神话“)的,是艾伦·威尔逊和玛丽-克莱尔·金(1975年)。他们使用的是一种叫做DNA复性动力学的技术。[1] 其他的DNA复性研究显示人与黑猩猩的单拷贝DNA的相似性约为98.5%。[2][3][4] 我们在本期一篇姊妹文章中详细地解释了DNA复性动力学技术及其缺陷。[5] 这里只需指出,在这些研究中,大部分的基因组DNA被排除在外。鉴于黑猩猩和人类在解剖学和行为特征上的巨大差异,这些研究所报告的所谓高度相似性实际上让许多科学家感到惊讶。人们对这些数据的最终解释是,这两个物种之间微小的基因差异导致了巨大的躯体差异。[6]

DNA测序的时代——传说进一步强化

今天,DNA测序技术已经得到改善,变得相当高效并日益自动化。因此,人类和黑猩猩之间的DNA相似性研究能够在更大程度上使用实际的DNA碱基对信息。但乔纳森·马可斯在《98%的黑猩猩意味着什么?》一书中指出:有一点很重要,由于所有基因组中只存在四个DNA碱基,任何两个相同长度的随机DNA片段总是有大约25%的相同。换句话说,人类和黑猩猩DNA比较的起点不是零,而是25%。[7]

一些经常被引用的研究报告称,人类和黑猩猩的各种DNA序列相似度为94%或更高。例如,布里顿将两个物种的78万个碱基(包括插入和删除,见图1)对齐,发现有95%的相似性 。如果包括了比对时被删除的DNA序列,布里顿的数据则显示总体相似性是87%(见图2)。[8] 布里顿的研究是最早的包括插入缺失的论文之一,但不幸也是最后的论文之一。

我们在本综述的姊妹篇中讨论了关于DNA序列相似度百分比的重要论文[5]。这些关键论文都对生物样本和/或数据进行了多重挑选。在多数情况下,作者只报告 “最好中最好 “的数据——一种教条主义驱动的生物信息学选择。比如,只使用预先挑选的高度相似的DNA的蛋白编码基因序列,这样就保证能得出高度的相似性。[8]

被错误地引用最多的报告也许是2005年报告黑猩猩基因组5重测序初步结果的论文。[9] 我们在姊妹篇里讨论到5,这个黑猩猩基因组序列与当时所完成的人类基因组序列在整体范围上的相似程度实际上只有70%左右。[8] 而且后来的研究结果与这一统计数字并没有矛盾,事实上,创造研究所正在进行的相关研究的初步结果与根据进化论者业已发表但尚不广为人知的数据而计算出的整体DNA相似性数字大致相同。[10]    

回过头来看,早期基于DNA复性动力学的关于人类和黑猩猩DNA相似性的报告,似乎设定了一个 “98%到99%的黄金标准”,从而使随后基于DNA序列的研究结果与之保持一致,尽管这些报告背后被掩盖和被混淆的数据指向不同的结论。如此附和学术界的潜规则,通常是成功地获取资金、出版、终身职位和工作保障之必需。[11]

基因组之间的重大结构差异

人们已经发现人类和黑猩猩的基因组之间存在着许多重大结构差异。[12],[13],[14],[15],[16],[17] 事实上,在将人类、黑猩猩和大猩猩的基因组进行比对时,可见有许多大段的DNA序列并不显示一致的模式,以至于灵长目基因组中有超过25%的序列会让人得出与达尔文谱系发生(进化树)不同的DNA族谱。[16],[18],[19],[20],[21] (经作者同意,此处参考文献序号有所修正) 不幸的是,这些大规模的进化异常现象已经被模糊的进化论语言和数据和谐技术所掩盖。因此,这些重要的结果从未进入公共知识领域。

人类和猿类基因组中没有显示出共同祖先模式的大量序列构成了一种被称为 “独立谱系排序 “的现象。在人类和黑猩猩的相似性争论中,独立谱系排序的问题并不是一个新问题。在分子生物学革命到来之前,通过对不同的解剖特征的测量而得出的进化树也各不相同,其结果因解剖特征而异。[22] 下面的引文出自一篇比较新近的进化论文章,作者清楚而坦白地阐述了这个问题:

“然而,随着研究越来越多,数据不断增加,问题的关键浮现出来。无论选择哪种类型的谱系信息数据进行分析,不同的数据会重建出不同的人类进化史。”[23]

不符合预期达尔文模式的谱系发生树被称为“不谐调的”。不谐调树的问题并没有随着依靠蛋白质和DNA的分子技术的出现而得到解决。事实上,这个问题变得更糟。生物学家对这一困境的回应是简单地把问题交给缺乏生物学背景的统计数学家,他们结合多套数据以得出政治正确的谱系发生树。他们使用有选择的算法,结合现有的方法模式进行预先筛选,选择符合要求的数据,把不谐调树隐藏起来。这一领域的论文颇多,未来有必要撰文对这一主题进行彻底的审查。我只想说,关键论文得出的数据不仅清楚地显示了人类和黑猩猩之间极端的不相似性,而且显示了所有大型猿类之间的不相似性。

例如,程泽(音译)等人是最早对人类和黑猩猩基因组的结构变异问题进行研究的团队之一。这些研究人员比较了人类和黑猩猩基因组中重复区域的数量,这些重复有些是共有的,有些是谱系特异性的。[24] 他们挑选了高度相似(>94%)的重复序列片段进行比较,为的是评估不同基因组内这些片段的重复程度。他们发现在人类的常染色体 里的重复序列中,只有66%的重复片段是人类和黑猩猩共有的,33%的只在人类中重复,而在黑猩猩中没有,而且这些重复序列中有一部分含有基因。他们发现177个基因在人类中有重复,在黑猩猩中没有,而黑猩猩中有94个重复基因在人类中没有重复(以上两句根据参考文献中的数字,经过作者同意,中文翻译对原文略作改动)。由于基因拷贝数是基因表达的一个主要调节方式,这是一个重要的发现,因为这导致了不同的基因型,就像不同的基因导致了不同的基因型。

他们还发现,相似度高于97%的DNA序列在黑猩猩的基因组中被错误拼接的可能性要大五倍,这是因为他们在构建黑猩猩基因组时使用了人类基因组作为参照框架。[25]

“直系同源”蛋白质

据估计,超过95%的人类基因组是不编码蛋白质的DNA,但是那些显示人与黑猩猩只有1-2%的核苷酸差异的相似性研究是基于预先选择的编码蛋白质的“同源“序列(相似序列)。“直系同源基因”是不同物种中假设从同一个祖先基因演化而来的基因,“直系同源蛋白质”则是由“直系同源基因”所编码的蛋白质,如血红蛋白中的β球蛋白链。格拉兹科等人比较了黑猩猩和人类的44000个氨基酸残基。[26] 他们查看了127个完整的直系同源蛋白质,发现只有20%(25个蛋白质)展示相同的氨基酸序列。另外有许多蛋白质显示少许不同,其中信号转导蛋白的基因差异最大,大于酶、转运蛋白和其他生理学上的看家蛋白质。值得注意的是,由于外显子和内含子的选择性剪接及RNA加工过程的不同,两个编码类似蛋白质的基因即使在密码子上差异很小,也会导致蛋白质在三维形状和功能上较大的差异。最终形成的差别取决于蛋白质的调节和其特定的氨基酸差异。在比较表现型时必须考虑这一因素。

德穆思等人找到了1480个在黑猩猩基因组中没有直系同源基因的人类基因。[27] 这些基因在格拉兹科等人的研究中没有提及。显然,值得研究的不仅仅是高度相似的基因,各物种特有的基因也重要,正如休斯等人在比较Y染色体序列时所发现的那样。[28] 请看我们在姊妹论文中对Y染色体基因的讨论。[5]

这方面的研究特别有意义,因为人们认为用于调节功能的非蛋白编码DNA序列更有可能解释物种之间在躯体和生理上的主要差异。非蛋白编码DNA(以前称为垃圾DNA)的一大部分是转录和翻译的各种调控元件、多种调控RNA、关键的调节性假基因编码区和各种决定核基质的特征性序列。[29]

蛋白质最终不仅由其特定的DNA(原文作“DNA转录产物”,改动经作者同意)决定,而且还由RNA加工过程决定。mRNA(信使RNA)加工系统涉及转录的RNA中蛋白质编码片段的剪接。剪接是去除内含子并将外显子(基因的编码区)连接在一起的过程,该过程产生用于翻译蛋白质的成熟mRNA。一个基因的不同剪接方式可以产生许多蛋白质变体,这是由非常复杂的调节系统控制的。事实上,研究表明,人类和黑猩猩在选择性剪接上有很大的不同。[30] 研究人员发现,在他们所考察的选择性剪接事件中,有6%到8%导致了人和黑猩猩之间在蛋白质水平上的差异:他们认为这种差异很有意义。30

基因表达差异

根据奥尔德姆等人的说法,现在已经认识到一个主要的基因组模式:”……人类和黑猩猩蛋白质之间的高度序列同源性支持了长期以来的假设——即除了氨基酸序列的差异外,物种之间的许多表现型差异还反映了基因表达调节的差异。” [31]

事实上,早在1975年,金和威尔逊就推测,人和猿之间的主要差异在很大程度上是由于控制基因表达的因子造成的:”我们认为,解剖学和生活方式的进化往往是基于控制基因表达的机制的变化,而不是蛋白质的序列变化。因此,我们提出,调节性突变是人类和黑猩猩之间主要生物学差异的原因。”[32]

物种之间在全基因组范围内的表达差异是一个复杂的问题。我们预计,对高度保守的看家基因的调控在人类和黑猩猩之间差异不大,因为这些基因在灵长类动物中甚至在所有的哺乳动物中执行着类似的生化功能。因此,进化论者把注意力集中在区别人与猿的主要特征上,如大脑功能和在大脑中表达的基因的主要调节差异。当对这一重要因素进行评估时,人类和黑猩猩之间的许多基因差异被发掘出来。

作为对大脑基因调控的开拓性研究之一,卡塞雷斯等人的研究找出了169个在人类、黑猩猩和猕猴大脑皮层中表达不同的基因。在这些基因中,足有90%的基因在人类中比在黑猩猩中显著升高。相比之下,肝脏中的看家基因显示出相近的表达水平。[33] 作者在摘要中写下如此结论:”相比于非人类灵长动物,人类大脑显示出独特的基因表达模式,各种功能类别的许多基因的表达水平都较高。”

乌丁等人在一项类似的研究中证实了这些差异,并补充说:”……在人类和黑猩猩的祖先中,但更大程度上是在人类中,有氧能量代谢基因和神经元功能相关基因在表达水平上都有所提高,这表明神经元活动的增加需要能量供应的增加。”[34]

海托维奇等人研究了人类和黑猩猩在大脑、心脏、肝脏、肾脏和睾丸里的基因表达差异。与前述基因表达研究一致,再次发现大脑表达的差异是非常明显的。[35] 最值得注意的是,与Y染色体基因相关的性染色体基因表达差异在睾丸中特别明显。[36] 这些结果后来得到了进一步的支持,2010年的一份报告显示人类和黑猩猩在Y染色体结构上存在巨大的差异,特别是那些在睾丸里表达的基因,差别最大。[16]

为了了解调节序列的差异,杜克大学的科学家对人类、黑猩猩和猕猴基因组中某些基因的启动子区域进行了研究。这些是在基因前边的DNA区域,用于调节基因表达的水平。他们发现有575个人类基因的启动子与相应的黑猩猩启动子有很大的不同。[37]  大多数差异涉及控制神经细胞发育的启动子,但有些则涉及其他功能,如碳水化合物的代谢。如前所述,新陈代谢的增加与大脑活动水平的提高相吻合。与基因的蛋白编码区域(外显子)一样,启动子区域在全基因组范围内往往只涉及少量的核苷酸,但这些区域中微小的DNA差异可以产生巨大的影响。

正如奥尔德姆等人所言: “……通过人类和非人类灵长动物大脑之间的基因表达比较,我们已经确定了数百个表达水平不同的基因。但事实证明,用这些基因来解释物种之间在功能上的关键区别是很困难的。” [38]

奥尔德姆研究的一个重要结论是,对不同动物的基因进行比较,需要研究大量的基因产物,以了解其质和量上的差异。在这类分析中,使问题复杂化的事实是,基因组中的大多数基因产生多种转录变体。[39]

然而,一些在整个生物界中(特别是那些在代谢系统上具有相似性的物种中)高度保守的基因,其转录组可以包含同源性的成分。例如,所有生命都使用ATP、ADP和许多其他共同的生化物质。因此,在这些生物大分子的制造和调节上不免会有很多相似之处。ATP合成酶在许多生物系统中几乎相同。因此,重点应该放在那些在调控和结构上显示出关键的种间差异的转录产物上。

观察基因表达还有一种特别方式,那就是在表达的基因模块之间找出重叠的基因子集。基因通常连成模块,成套表达,邻接的模块之间会有重叠的交集,称为网络连接。一项研究发现,17.4%的基因网络连接是人类所特有的,而没有。[40] 此外,已知人类有689个表达的基因是黑猩猩所没有的。毫无疑问,随着研究的进展,这样的基因还会发现更多。

人们使用商业化的基因芯片技术(即微阵列)测量了人类和黑猩猩数千个不同基因的表达水平,发现这两个物种在血液和肝脏细胞中的基因表达差异不大,但在大脑基因表达方面却有巨大差异。研究人员发现这种差异非常大,如果人类和黑猩猩曾经有一个共同的祖先,那么人类的变化速度肯定比黑猩猩快5.5倍。[33](文献序号根据内容较原文有调整)

人类和黑猩猩脑内的蛋白质可以使用二维凝胶电泳根据其大小和电荷进行分析。有人用这种方法收集了两组数据:衡量蛋白质类型差异的定性数据和衡量蛋白质数量多寡的定量数据。[41] 他们发现人和黑猩猩之间有重大区别,虽然定性差异仅为7%,但定量差异比定性差异高四倍多(31%),这反映人类与黑猩猩的神经元细胞在基因表达模式上有巨大差异。[42] 有趣的是,随着基因芯片技术的改进,格施文德等人发现除了脑内基因表达的许多差异外,肝脏基因表达也存在明显的差异。[40]

在评估相似性时,基因组的另一个层面常常被忽视,那就是互动组的性质,即某些表达的基因群如何与其他表达的基因群互动。一个简化的类比是计算机、数码相机和录像机的功能(图3)。尽管所有这些电子设备都非常不同,但每个设备都包含许多类似的部件,包括晶体管、电阻器、电容器、变压器、电路板和导线。根本的区别不在于所使用的元件,而在于这些元件是如何相互联接成为一个整体的。同样,人类和黑猩猩拥有相似的基因群,但它们被以不同的方式使用,以不同的方式互动,从而形成了完全不同的生物。若要改变系统元件(基因)之间的一个连接,那就需要同时发生许多相应的其他变化,才能保证系统发挥正常功能。

基因调控,包括基因表达的时间和水平,涉及遗传和表观遗传的调控。一个重要的遗传调控系统是微小RNA(miRNA)系统。一般来说,miRNA的长度约为22个碱基对,能协助调节许多基因。有人比较了人类和黑猩猩的miRNA,发现在人类有447个“新”miRNA。[43] 此外,miRNA还帮助识别了51个人类特有而黑猩猩所没有的基因, 371个两者共有的基因,25个黑猩猩特有的基因。虽然这项研究有许多局限性,详见第二部分,但它表明黑猩猩和人类在miRNA上差异很大。

DNA字母相似性的解释问题

这些从高度选择性的数据中得出的研究结论,即使我们照单全收,说人类和黑猩猩DNA有94%(或更高)的相似性仍然具有严重的误导性。问题在于我们倾向于将DNA序列视为人类书写的语言,其标准的线性格式类似于用26个字母写成的英文。用这样的推理来评估差异,就像人们将书面文本平行排列。人写的两本书如果有98%的相似度,那基本上就是同一本书。进化论者经常使用这个类比,但这是完全不恰当的。用密码子(特定序列的三联碱基)指定20种不同氨基酸的四个字母的DNA代码只考虑了基因组中实际编码蛋白质的那一小部分。

基因组的其余部分则涉及许多其他的DNA代码类型,包括调节功能、核基质附着特征性序列、核内排布和包装,以及各种各样的二维和三维结构。基因组中信息代码的极端多样性不仅存在于信息极端复杂性的多个抽象层面,而且也存在于二维和三维格式(基于拓扑的信息)中,与基于线性的序列信息相互作用。许多基于线性的基因组代码(基因组特征)也包含多层次的意义,并且其复杂性远远超出了人类字母表或任何人造的、高水平的、面向对象的计算机代码。[44]

黑猩猩基因组计划解决了这个问题吗?

测序联盟发表了黑猩猩基因组的”霰弹”草案(五倍冗余)。[45]  这项研究通过使用人为挑拣的数据和对插入缺失的排除,获得了98-99%的相似性的结果。这实际上搅混了DNA相似性的问题。即使在比对过程中高度容忍空缺,并屏蔽大量的低复杂性序列,也没有超过70%的黑猩猩DNA可以与人类基因组相匹配(见本期的姊妹论文[5])。

(这些)作者还坚持一个常见但错误的假设,即重复性DNA(“垃圾”DNA)是无关紧要的。通过使用类似于在人类和黑猩猩之间进行比较的技术,人类的DNA与水仙花的DNA也有大致35%的相同之处,但这并不意味着我们在物质上是35%的水仙花。[46] 黑猩猩和人类在DNA上的相似性比黑猩猩或人类与水仙花的相似性要大,但对相似性进行精确的测量并非易事。公布的数字因为简单得诱人,而背后的假设却没有明确地交代,再加上其虚幻的精确感,里面的误导性是显而易见的。

基因组的大小

用一个例子可以说明94-98%的数字有多大的误导性:人们通过估算核内DNA的含量(质量以皮克计),  一致地发现黑猩猩的基因组比人类基因组大6-10%。实验过程是:在等渗缓冲液中将细胞核从细胞中提取出来(以防止破裂),然后以串行方式通过细胞仪传感器,根据荧光来测量DNA的含量,一个已知的标准被用来校准机器。一项研究报告称,黑猩猩的基因组包含38亿个碱基对,而人类则接近32亿个。[47]  “基因组规模”网站 (www.genomesize.com) 包括各种估计,黑猩猩的基因组大小与人类相比,最多可大出10%。

进一步研究证实了这些细胞学测量,ENSEMBL小组(欧洲生物信息学研究所和惠康信托桑格研究所的联合科学项目;见www.ensembl.org)最近发布的 “黄金路径组装 “数据指出黑猩猩的基因组比人类大8%。黄金路径组装的黑猩猩基因组已经超过6.5倍重冗余度,其对基因组大小的估计是基于连续组装的基因组。因此,仅根据这一项比较,在鉴定序列之前就只剩下了92%的相似性。接下来必须确定重复序列的数量。如果在一个物种中存在1000个高度相似的重复拷贝,而在另一个物种中只存在10个拷贝,就不能说该序列有99%的相似性。[48]

悖论还是合乎逻辑的预测

进化论者的悖论是如何理解在人类和黑猩猩中明确观察到的显著遗传差异,尽管二者之间有许多相似的基因区域。人和黑猩猩在大体解剖和生理上有许多相似之处,包括内部器官上的相似。作为创造论者或智能设计研究者,我们显然料想这些表现型上的相似性会反映在遗传学上。然而,在骨骼与骨骼之间、肌肉与肌肉之间、器官与器官之间,人类和猩猩的身体往往有从非常细微到非常巨大的不同,这取决于所比较的特征。

英国广播公司(BBC)的科学作家杰里米·泰勒最近在一本书中论述了这些关键差异。[49] 此外,遗传差异显然被大众媒体忽视、淡化和模糊化了。不幸的是,受过训练的生物学家也参与其中。[50],[51],[52],[53],[54],[55] 我们在姊妹论文中详细描述了人类-黑猩猩DNA比对中如何经常遗漏关键数据,[5] 并揭露了用于人类和黑猩猩相似性研究的大多数数据是如何为了支持最有利的进化结果而被预先筛选和人为挑拣的。


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